导读：通过基因编辑单纯疱疹病毒可以在癌细胞中复制并最终使其裂解——同时释放肿瘤抗原，产生抗肿瘤免疫。

　　还记得界哥曾经报道过的感染37亿人的病毒吗？对，单纯疱疹病毒！它咸鱼大翻身啦！据《Nature》12月1日报，美国FDA和欧洲EMA都对针对癌症的病毒疗法首次开了绿灯，这治疗癌症的病毒，恰恰就是被基因编辑过的单纯疱疹病毒。

病毒怎么抗肿瘤？

　　其实“病毒抗肿瘤”这个点子可不新了，100多年前的一例“女性接种狂犬病疫苗，致盆腔内肿瘤缩小”的报告，让医生和医学家们兴致勃勃地在这个领域里摸索了一个世纪。但是，这个领域真正腾飞，还是从基因工程的问世开始的。

　　这次翻身的单纯疱疹病毒，就是通过基因编辑能够在癌细胞中复制并最终使其裂解——同时释放肿瘤抗原，产生抗肿瘤免疫。更妙的是，在它钻进肿瘤细胞内部复制直到将其杀死的整个过程中，正常细胞不受影响。要知道，目前的广泛使用的化学和放射疗法最让医生和患者头疼的就是无差别击杀——正常细胞躺着中枪死一地。

　　这一版经过编辑的单纯疱疹病毒叫做talimogene laherparepvec（T-VEC），其被改版的地方有两处：第一，删除ICP34.5，使得疱疹病毒锁定肿瘤细胞的能力增强；第二，删除ICP47，因为它阻碍了被感染细胞中抗原的表达，毕竟基因工程的目的是诱导更强的免疫反应发生。同时，删掉ICP47能让糖蛋白US11提早表达，这也能加速病毒在肿瘤细胞中的复制。

病毒抗肿瘤的效果如何？

　　在上市前的III期临床试验中，针对手术无法移除或者复发性的恶性黑色素瘤，接受T-VEC注射的295名患者，16%在6个月内肿瘤缩小，11%在接受治疗之后肿瘤彻底销声匿迹。与之相对，给予注射GM-CSF的141名患者中只有2%有6个月内肿瘤缩小的表现。两组患者的生存时间的中位数分别是23.3月和18.9月。在恶性黑色素瘤的治疗方面，T-VEC的表现已经超过好些最近通过的免疫疗法药物。

　　而更好的消息是，大部分欧美肿瘤医生都认为T-VEC与免疫检查点抗体联合使用效果会更好，许多医生表态自己愿意给患者开联合使用的处方。已进行联合用药试验的医生反馈，目前出现的副作用全部来自单克隆抗体，病毒与单抗联合治疗并不会增加治疗毒性。

　　当然，这并不是说抗肿瘤病毒就没有副作用了，目前T-VEC可能产生的副作用为：感觉疲劳、寒战、发热、恶性或者其他类似流感的症状，也可能发生注射部位疼痛。

　　只不过，以上这些症状与免疫疗法相比要轻许多，毕竟只是流感症状。

就只有这一种病毒吗？

　　大型药企Amgen公司正在测试抗肿瘤病毒在结肠、头颈部和乳腺癌中的作用。此外至少还有7种抗肿瘤病毒正在研发中准备申请上市。

　值得一提的是，虽然对FDA和EMA来说，这是首次批准抗肿瘤病毒的上市，但是，早在2007年，中国就已经批准了针对晚期鼻咽癌的重组人5型腺病毒上市。这种病毒同样是通过基因编辑删除E1B和E3区基因片段，能够特异性地在肿瘤细胞中复制、包装及释放，导致癌细胞裂解。并且在正常组织细胞中不能有效复制，因而无损伤作用。与T-VEC类似，这种腺病毒的副作用类似流感，在临床试验中甚至发现，其产生的发热反应更有利于提高疗效。

　　不损伤正常细胞、副作用小，在短短十年内疗效已有了质的飞跃——在长期对涉及病毒的疗法保持警惕的医药界，欧美对T-VEC亮起的绿灯，无疑将鼓励各大药企和研究机构加大研发投入，也许在不远的将来，肿瘤患者和医生可以摆脱让人烦恼的强大副作用，真正精准的治疗癌症。

参考文献

Elie Dolgin. Oncolytic viruses get a boost with first FDA-approval recommendation. Nature Reviews Drug Discovery 14, 369–371 (2015) doi:10.1038/nrd4643 Published online 01 June 2015 Corrected online 16 June 2015

Asher Mullard .Regulators approve the first cancer-killing virus. Nature Reviews Drug Discover 14, 811(2015) doi:10.1038/nrd4805 Published online 01 December 2015

文：潘达君

来源：“医学界”微信号