发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，集落刺激因子3(CSF3R)基因的致癌基因突变是慢性中性粒细胞白血病(CNL)和不典型慢性髓系白血病(CML)的决定性分子异常。检测这些突变不仅有助于诊断这两种罕见疾病，而且有助于评估以中性粒细胞增多为特征的病因不明的其他疾病。此外，基因检测还有助于改进骨髓增殖性肿瘤的分子分类。

在研究背景中，作者写道：诸多血液学肿瘤的分子学因素尚未阐明。其中慢性中性粒细胞性白血病(CNL)和非典型性(BCR-ABL1–阴性)慢性髓性白血病(CML)的诊断是基于粒细胞的瘤弥漫及发生于其他骨髓增生物和骨髓增生物-骨髓增生异常重叠区域的遗传驱动因素。

为了鉴别出这些病症的潜在遗传驱动因素，波特兰俄勒冈健康与科学大学血液与肿瘤系的Julia E. Maxson博士及其同事利用深度测序及原发白血病细胞筛查相结合的方法，这些细胞来自于CNL或非典型CML患者，筛查方法中用到了针对酪氨酸激酶特异性小干扰RNAs或小分子激酶抑制剂。研究人员使用体外转化方法确认了候选癌基因，利用原发细胞克隆术确认了药物敏感性。

在这项研究中，研究者对27例患有CNL或不典型CML的患者及超过300例患有其他血癌(包括急性髓系白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病和B细胞急性淋巴母细胞白血病)的患者的细胞样本进行了筛查，并对来自1,862个候选基因的已知参与癌症信号传导的区域(如与激酶、磷酸酶、非激酶生长因子或细胞因子受体相关的区域)进行测序。

结果显示，研究人员鉴定出27例CNL或非典型CML患者中有16例患者(59%)存在集落刺激因子3(CSF3R)基因受体编码基因的激活性突变。这些突变在其他研究对象中的检出率不到1%，表明这些CSF3R突变为这两种疾病所特有。研究者表示，既往未发现这两种疾病的其他特异性遗传标志物。上述突变存分别存在于CSF3R基因的不同区域，并通过SRC 家族–TNK2 或JAK激酶以及对激酶抑制剂的不同敏感性来激活下游激酶通路。一例携带JAK激活性CSF3R突变的CNL患者在接受JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗后出现了显著的临床改善。

研究者随后评估了携带CSF3R突变的样本是否对化学激酶抑制剂或针对激酶的小干扰RNA敏感。结果显示一类突变(截断CSF3R胞质尾的移码或无义突变)对多激酶抑制剂达沙替尼敏感，另一类突变(近膜突变)仅对靶向JAK家族激酶的抑制剂(如鲁索利替尼)敏感。体外集落形成试验证实，这两类突变具有不同的转换能力，并且两者对不同的药物敏感。

1例携带CSF3R近膜突变的CNL患者的细胞在体外对鲁索利替尼（ruxolitinib）敏感。给予该患者口服鲁索利替尼10 mg、2次/d，结果白细胞和中性粒细胞绝对计数明显降低。将剂量增至15 mg、2次/d后，白细胞和中性粒细胞绝对计数进一步降低，并且血小板计数复常。研究者表示，有必要进一步研究酪氨酸激酶抑制剂对携带CSF3R突变的中性粒细胞白血病患者的治疗潜力。这些CSF3R突变定义了一个新的血癌分子子集，并且为开发新治疗方法指明了方向。

研究人员由此得出结论，CSF3R基因突变常见于CNL或非典型CML患者人群，它有可能成为诊断这些赘生物的潜在有用标准。

一个基因一个基因地击破癌症

　　由 Maxson 及其合作者共同完成的这项研究之所以具有重要意义，不仅仅在于它为开发这些罕见疾病的新疗法奠定了基础之外，还在于它表明了基因筛查能够发现新的潜在药物靶点，并且为扩大现有药物的适应证提供了依据。该研究为未来基于基因检测结果治疗癌症提供了有力例证，即可以通过一次一个基因的方式抗击癌症。怀疑论者经常将大通量筛查策略讥讽为远足钓鱼，他们忽视了这一事实：如果这一方案能够钓到鱼，那么它就是一个好策略。

为了更好地服务于临床，艾迪康医学检验中心将于2015年04月20日起新开展CSF3R基因突变检测，具体情况如下，请您关注：

【内容来源转载：丁香园】

 艾迪康医学检验中心