BRAF背景介绍：

　　BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 大约8% 的人类肿瘤发生BRAF 突变。BRAF 绝大部分突变形式为BRAFV600E 突变, 主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要, 是抗黑色素瘤等V600E 突变肿瘤的有效作用靶标之一。2011 年,首个BRAFV600E 靶向抑制剂威罗菲尼被FDA 批准上市, 用于治疗BRAFV600E 突变的晚期黑色素瘤患者, 有效延长了患者无进展生存期及总生存期, 取得了突破性的治疗效果, 也是典型的基于基因诊断选择用药的靶向治疗药物。但是耐药性的出现使得药物治疗效果受到限制, 其耐药机制、新药物开发以及预防或延缓耐药的研究成为目前需要解决的关键问题。

　　BRAF抑制剂：

　　目前已发现两大类BRAF 抑制剂,一类是广谱的RAF 激酶抑制剂, 对RAF 各亚型、其他激酶如KIT、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 等也有抑制。其代表为索拉菲尼 (sorafenib)、RAF-265、XL-281 等。这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用, 抗肿瘤治疗一般不需要限定BRAF 基因的突变状态, 对于黑色素瘤尤其是携带BRAF 突变的恶性黑色素瘤患者目前尚没有明显临床疗效的报道。另一类是BRAFV600E 抑制剂, 对BRAF 尤其是BRAFV600E 有很高的抑制活性, 代表为威罗菲尼(vemurafenib, PLX4032) 和GSK2118436 (dabrafenib),威罗菲尼对BRAFV600E 突变的黑色素瘤患者具有明显的临床效果。

　　BRAF与甲状腺癌

　　甲状腺癌包括甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状腺癌（FTC）、甲状腺未分化癌（ATC）及甲状腺髓样癌（MTC）。BRAF V600E突变发生在40%-70%的PTC和少部分ATC中，而在FTC、MTC、嗜酸性细胞腺癌、腺瘤和良性甲状腺增生中极少发现。因此，BRAF V600E可作为PTC临床鉴别诊断指标。

　　BRAF V600E突变与PTC恶性特征具有相关性，如肿瘤大小、侵袭性及不良预后等。BRAF V600E突变患者具有更差的碘摄入率及更高的复发概率和病死率，长期预后不佳。术前检查BRAF V600E基因突变可辅助预测PTC术后复发风险、指导手术切除范围及术后后继治疗。

　　BRAF与毛细胞白细胞

　　2015年8月，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布了毛细胞白血病（HCL）的诊断、治疗和随访指南，其中明确指出典型HCL患者BRAF V600E突变阳性。同时，BRAF V600E作为毛细胞白血病潜在的基因损害，针对其突变的检测将有助于评估BRAF抑制剂治疗毛细胞白血病的安全性和临床效果。

　　BRAF与黑色素瘤

　　黑色素瘤具有高死亡风险。近年来发病率迅速增长，在中国的发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。V600E突变见于80％的原发性黑色素瘤、68％的转移性黑色素瘤及82％的良性痣。

　　研究已证明，BRAF V600E抑制剂威罗菲尼(vemurafenib, PLX4032)对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，对BRAFV600E突变的黑色素瘤患者具有明显的临床效果。

　　BRAF与结直肠癌

　　根据2014年WHO统计的中国癌症数据，结直肠癌（CRC）位列男性常见恶性肿瘤的第五位和女性常见恶性肿瘤的第四位，大约5%-15%的结直肠癌会发生BRAF位点特异性突变，其中超过90%为BRAF V600E突变。

　　BRAF V600E可用于鉴别散发型结直肠癌（SCRC）和林奇综合征（LS），后者的基因异常主要为MLH1基因缺失，无BRAF V600E突变。欧洲临床肿瘤协会（ESMO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议：当MLH1基因缺失时，应检测BRAF V600E以排除SCRC。

　　此外，BRAF V600E还可帮助临床医生进行结直肠癌的预后管理和治疗指导。BRAF V600E突变会预示着更低的总生存期，尤其对于晚期患者而言，V600E突变阳性预示预后非常差。

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